Роман является завершающей частью трилогии, в которой рисуется история борьбы Генриха Наваррского за французский престол.
Читатель вновь встречается с Дианой де Меридор и узнает о её дальнейшей судьбе: тяжело пережив смерть любимого человека, она ставит целью своей жизни отомстить его убийцам. В романе «Сорок пять» представители царствующего дома и высшая знать погрязли в интригах, на каждом шагу совершают предательства и убийства. Герцог Анжуйский участвует в войне лишь потому, что стремится стать монархом Фландрии, а затем и Франции. Лукавый политик, герцог де Гиз вступает в сговор с Вильгельмом Оранским. Торгуя своей шпагой, он предает интересы родины. Сестра Гиза — герцогиня де Монпансье — содержит целый штат наёмных убийц. Вот в каком окружении находился Генрих III. В изображении Дюма он мог царствовать лишь потому, что опирался на разумных, энергичных и преданных помощников. Однако в книге «Сорок Пять» таких помощников вокруг одинокого короля и нет. После гибели «живых бастионов», своей грудью защищающих слабовольного короля — миньонов Сен-Мегрена, Келюса, Шомберга и Можирона в живых остается только один из прежних любимцев короля —д’Эпернон. Именно ему приходит в голову мысль создать для защиты короля элитный отряд телохранителей в составе сорока пяти молодых дворян, во главе которого он поставил лихого гасконского вояку Луаньяка. Число телохранителей дало название для романа — «Сорок пять». Но и новый отряд телохранителей не может спасти обреченного Валуа…